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浅谈帕金森病的精准医疗

自从2015年美国奥巴马总统宣布启动“精准医疗”[1]开始,我国迅速掀起了“精准医疗”的热潮,这一理念被推广到医学的各个领域,包括神经退行性疾病领域如帕金森病、阿尔茨海默病等。那么什么是精准医疗?实施精准医疗需要具备什么样的条件?帕金森病作为一类经典的神经退行性疾病是否适合实施精准医疗?尤为重要的是,我国帕金森病的治疗在精准医疗这条充满期许的道路上还需要攻克多少难关?上述这些问题,我们将逐一进行介绍。


一、什么是精准医疗

精准医疗(precision medicine )其实就是更加深化的或者说“更精准”的个体化医疗(personalize medicine)。它是根据每一例患病个体的疾病症状产生的独特的基因学、生物学和病理学机制,进而实施个体化的靶向治疗[1]。由此,我们不难看出,精准医疗更看重疾病病症表型下更为深层的分子机制,这一分子机制在个体与个体之间可能存在相似之处,但也很可能存在明显的个体化差异。这与以症状为主来定义疾病这一传统医疗理念相比,在观念上已经有了根本性的转变。


精准医疗可行吗? 科学发展至今,许多既往不敢想象的可能都成为了现实。肿瘤往往被看成是绝症,但随着生物学、基因学的发展,一些启动肿瘤生长的特异的基因学改变已被研究者发现,加速了靶向治疗的进程;而某些肿瘤目前已被视为一种慢性疾病[2];由此可见精准医疗导向所带来的观念性巨变。虽然真正实施精准医疗还需要一段十分漫长而艰辛的道路,但它所导引的方向势必为疾病未来的治疗带来革命性的获益。


二、实施精准医疗需要具备的条件

既然精准医疗的目标是靶向患病个体的分子层面的驱动因素和机制,从而实施最优化的定靶点和定时机的个体化干预,那么实现这一目标,需要最根本的3个层面的条件[3]。首先,需要对该疾病的发病危险因素有全面的认识,包括遗传因素如致病基因和遗传易患性基因以及环境因素;其次,需要对该疾病的致病病理生理过程有全面的掌握,并且具备有效的方式可以检测到异常;再次,需要具备针对不同个体病理生理特点的个体化治疗措施,从而真正实现精准医疗。


三、帕金森病是否适合实施精准医疗

自从1817 年,帕金森病被英国医生詹姆士帕金森首次描述以来,人们对帕金森病的认识已历经近两个世纪,然而该疾病的治疗进展却是在近半个世纪,以左旋多巴的引入作为其里程碑式的进步和开端。尽管无论是在遗传基因、病理生理机制和神经病理等各个领域,还是在抗帕金森病药物的研发上,帕金森病的研究都取得了长足的进步,然而时至今日,帕金森病的治疗仍停留在对症阶段,还没有一种有效的治疗方式能够延缓、阻止甚至于逆转这一疾病的进展。


神经保护和修饰治疗已经到达了一个瓶颈阶段。如何突破这一瓶颈?随着各个试图达到以神经保护和修饰治疗为目的的临床试验纷纷失败,研究者们不禁反思,除了治疗靶点本身的问题,是否还存在患者群体选择的问题? 后者显然不容忽视。临床医生及研究者们已经越来越重视帕金森病的临床异质性问题。帕金森病患者无论在症状的严重程度、疾病的进展速度还是对治疗的反应上都存在很大差异。试想如果将这些差异很大的患者同时纳入一个临床药物试验中,而这一靶点药物可能只对其中一小部分患者有效,那么这一小部分的有效最终会被淹没在大部分的无效中。鉴于此,我们应该看到精准医疗将会对帕金森病的治疗所产生的推动作用,关注每一例帕金森病患者的个体特点,包含他的基因学特点、生活环境特点、临床表现特点包括运动的和非运动的特点、生物学和生化检测特点、影像学特点、对治疗的反应特点以及随着病程的进展而发生的改变,乃至最终的死亡尸检病理。最终希望获得的是这些方方面面表现之间的精准关联。将所有个体的全面的资料进行聚类分析,精准地定义帕金森病的不同亚型,就有可能实施最终的精准靶向治疗。


由此可见,帕金森病是一个“渴望”进行精准医疗的疾病。那么现阶段它已经具备哪些实施精准医疗的条件?正如前文提到的,精准医疗的实施需要至少具备3 个层面的条件。对于帕金森病而言,同样如此。


首先,帕金森病患病风险因素的评估已经在全面展开。帕金森病除少部分的家族性帕金森病是由致病基因突变造成的以外,绝大多数都是散发性帕金森病,我们普遍认为是遗传易患基因与环境因素相互作用的结果。目前已经明确的与帕金森病相关的基因已有10余种,其中LRRK2 和GBA基因的特定的变异型有可能被定义为帕金森病亚型。目前已有相关的研究[4-5]开始关注这些亚型,希望能够发展靶向治疗。而环境因素中的特定毒物如锰的暴露,也可能会产生特定的帕金森病亚型。肠道菌群在帕金森病发病中的作用近年来也受到关注[6],不能完全排除部分帕金森病亚型是与特定的肠道细菌感染有关这种可能。


其次,帕金森病发生发展的生物学标志物正在识别和扩展当中。基因或者环境因素能够预估一定的帕金森病发病风险,但它们无法预测疾病发生的时间和疾病的进展状态,因此,也无法确定最佳的治疗时机,以及最佳靶点。而能够体现疾病进展和严重程度的生物学标志物是实现精准医疗的关键。目前,帕金森病已经有多种形式的生物学标志物,包括分子影像学、各种生物体液中的分子检测、外周组织活体组织检查等。脑脊液突触核蛋白水平的下降,血液中尿酸的升高有可能是某些帕金森病亚型的特点。但这些生物学标志物与帕金森病临床表型及病理之间确切的关联还有待于进一步研究进行探索。


再次,帕金森病针对性个体化治疗的策略正在不断探索和试验中。针对个体不同的疾病的分子驱动因素进行靶向治疗,是实现精准医疗的最终目标。尽管帕金森病目前的治疗药物和治疗剂型存在多样化,但基本只是依靠补充或替代缺失的多巴胺。所幸的是,由于人们意识到了帕金森病异质性的问题,一些治疗策略已经开始调整所针对的人群,比如针对LRRK2突变和GBA突变的人群而采用特异的治疗方式[4-5]。


另一种与个体化治疗相关的措施是脑深部电刺激(DBS),它作为有别于传统药物的特殊治疗方式,在帕金森病治疗中的地位已经得到普遍认同。DBS的可能机制是通过传递电脉冲到特定的脑部位,并阻断导致帕金森病临床症状的异常的神经信号,从而实现治疗作用。目前其有效的治疗靶点主要是丘脑底核和苍白球外侧部。那么,何时是DBS介入的最佳时机? 如何确定不同个体的最佳靶点? 还有哪些特异的靶点需要探索,比如桥脚核? DBS是否可能实现刺激的自主调整,达到个体化的刺激模式[6]? 这些答案相信在不久的将来都会被一一揭晓。


综上所述,可以看出帕金森病的研究发展趋势已经开始走向精准医疗的模式。


四、帕金森病在精准医疗道路上需要攻克的难关

帕金森病,尤其是中国的帕金森病,在精准医疗这条充满期许的道路上还需要攻克许多难关。


无论是临床医生、研究者还是帕金森病患者,对帕金森病未来的精准医疗都充满了期许。然而,我们必须面对的事实是,在精准医疗这条道路上还存在多重难关。目前不仅存在科学难度上的问题,还有管理方面、合作方面以及财政和人力资本投入的问题。


要实现帕金森病的精准医疗,首当其冲的问题,就是精准确定帕金森病亚型。这需要我们从以下几个方面着手。


第一,为每个帕金森病患者建立完整全面的信息资料库,并跟踪随访疾病的全程,甚至获得患者死后的尸检资料。要实现这一点,不仅仅是医学上的问题,因为全程的随访都需要患者真心诚意地配合,这就要求医生和研究者能够获得患者充分的信赖,必须与患者和他们的家属成为共同攻克疾病的合作伙伴。这对于中国的医生和研究者而言具有很大的挑战,因为这将使临床工作和研究工作变得更为繁杂,而我们在随访研究上投入的时间和精力都相对有限。另一个更大的难题是获得帕金森病患者的尸检标本。由于传统观念的束缚、对患者和家属知识宣教方面的匮乏,都导致目前临床上的尸检比例低下,而这对于帕金森病最终的确诊和病理分期的测绘都是明显的阻碍。


第二,我们必须获得患者疾病全程中各个阶段的临床资料、影像学资料、生物学和分子生物学资料。尽可能获得同一个体的全面资料,实现疾病的生物学绘图。然而这项工作需要大量的财力、人力和物力的投入,不仅用于众多平台的标准化建设,还包括收集资料所需要的经济资助。目前国内的现状是,如果让患者付费检测,就会出现多数患者因经济负担的问题而无法得以实施,这样势必会造成数据收集的偏差。


第三,我们需要建立多中心通力协作模式,并且实现资源共享。为防止数据的偏差,我们需要收集尽可能多的、齐全的患者资料。由于我国人口众多,幅员辽阔,显然多中心的建设是必不可少的。每个中心各自产生周边辐射,有效收集资源。各个中心之间的平台运行实现标准化,保证研究数据可以进行相互对比、相互验证。然而这种模式的建立需要创新的管理理念和相应财力、人力的投入。


第四,我们需要在分子生物学标志物的研究和验证方面投入更多的努力。虽然目前临床上已经发现了多种分子生物学标志物,但还没有一种标志物能够真正地与帕金森病疾病的进展和阶段相关联。而这也是目前无法确定神经保护和神经修饰的最佳时机和客观评价其疗效的重要限制因素。


最后,针对我们国家目前的现状,需要规范和推进我们的大型临床试验研究。从设计、启动、实施和分析各个步骤都需要严谨地管理,确保临床试验研究的科学性。我们有着丰富的患者资源,如果能加以科学地进行研究,必然能为帕金森病这一顽疾找到一剂治疗的妙方。


参 考 文 献

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常用缩略语


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本文作者:陈生弟,周海燕


本文转自“中华神经科杂志2017年1月第50卷第1期Chine J Neurol,January 2017,Vol.50,No.1”



帕金森病抑郁症的护理干预

帕金森病(PD)是以静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势调节障碍为特征的慢性神经系统变性疾病。近年对其心理方面的并发症,如抑郁、认知障碍等越来越引起临床医师的重视,其对患者生活质量具有不可忽视的影响。抑郁是帕金森病最常见的情感障碍,其发生率多在40%~50%之间。尽管帕金森病伴发抑郁症的比例相当高,但是在临床中抑郁症的治疗常常被人们所忽视。国外统计,大约只有10%的患者接受抗抑郁治疗。抑郁不但加重患者的运动障碍和认知功能障碍,而且严重影响患者的生活质量和预后,重视并加强对抑郁的治疗及护理应成为治疗帕金森病的一部分。


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心理护理干预原则


1、个性化护理原则

即采用“因人而异”的个体化心理护理原则。患者的疾病被概括为一种共同的疾病名称,但患者始终是一个具体的、各有不同生理心理基础的人。护理工作的对象不是疾病而是身心一体的人。因此,个性化护理必然成为了心理护理的基本原则。


2、坚持开导为主的原则

开导就是充分尊重患者的知情权,充分信任患者的聪明才智。


心理护理干预的主要方法


1、认知疗法  

由美国精神病学家A.T.贝克(A.T.Beck)所创造的认知疗法常被用作抑郁症临床治疗的首选心理治疗方法。它通过引导患者学会识别自己的自动化负性思维模式、挑战自己的限制性观念、掌握变换角度看问题的方法,有效增加患者的思维灵活性,突破原有思维观念的限制,看到新的可能性和希望,情绪随之得到改善。我们将其运用于临床心理护理中。在与患者的交谈中,有意识地引导患者认识自己的负性思维来源和它对自己负性情绪的直接影响,辅导其学会“换一个角度”看问题的方法,可以直接改善患者的不当认识和消极情绪。


2、音乐疗法  

莎士比亚指出“音乐是人们仅次于爱情的精神食粮”。音乐疗法是指通过本人唱歌、演奏乐器或欣赏音乐来达到治病效果的一种治疗方法。它是医学心理学与音乐相互结合交叉渗透的产物。研究表明,帕金森病患者在进行音乐治疗后,运动能力改善,社会交往增多,情绪的稳定性增加。音乐治疗的方法主要有两种。一种是主动性音乐治疗,即通过让患者唱歌、跳舞、演奏来调节情绪,逐步建立适应外界环境的能力。另一种是被动性音乐治疗,是指让患者感受音乐,在欣赏音乐的过程中,通过音乐的旋律、节奏、和声、音色等因素影响人的神经系统达到治疗作用。我们针对帕金森病患者主动表达的困难,主要采用被动音乐治疗法。这不仅符合病患特点,也能有效减少护理人员的繁忙程度。音乐疗法在缓解病人情绪方面效果直接。但要根据患者的文化及心理特点来进行。


3、团体辅导  

团体辅导常被用于轻、中度心理问题治疗。其独特的疗效吸引我们将其用于心理护理中。团体辅导有许多种类,比如开放与封闭性团体,结构与非结构团体,同质与异质团体等。我们采用的是开放性结构式同质团体辅导。因为病人病情不同,出入院时间有别,只能采用人员相对集中,人数不固定的开放式团体形式。采用结构式是考虑到患者病情轻重不一,有的患者主动交流有困难。因而只能由辅导人员安排团体活动内容,引导团体成员进入团体活动中。比如可以在病房内定时为患者播放有助于其心理缓解或激励其正向情绪的影片或资料,并组织患者们讨论交流,增强患者之间的情感连接和互相支持。这种病患之间的心理连接和支持,能在互动中自动消除其疑虑和冷漠感,增强温暖感。


4、催眠辅导   

催眠方法多用于临床心理治疗。我们将其用于临床心理护理后,效果也很好。因为这类病人常因抑郁而失眠,而催眠法容易将患者引导进入心理放松状态,进入睡眠。此法运用得好,还可调节患者情绪。但运用此法比较费时,通常只好作为辅助方法用于失眠较重的患者。


5、药物治疗的心理护理

药物治疗是帕金森病最基本、最重要的手段,所以要做好患者用药过程中的心理护理,以达到良好的治疗效果。我们首先向患者介绍药物的名称、作用、副作用、用药方法及注意事项等特点,让患者了解此类药物宜从小剂量开始,逐渐递增,不可盲目追求临床疗效,而影响长期治疗计划的实施,使患者服从医嘱,不要乱求医,或提出一些干扰治疗的离奇要求。同时要关心患者躯体情况,及时解决身体不适,如心悸、便秘、睡眠差等情况。再者,在用药过程中,还要认真观察患者的情绪反应,如有无疑虑、沮丧、绝望等心理,了解其心理阻抗的原因,及时给予解决,并注意观察用药疗效及毒副作用,防止意外事故的发生。


本文选自“西部医学2010年6月第22卷第6期”

本文作者:孟鹂,朱曦


【景昱-神经科学专栏】| 双侧穹窿植入DBS术治疗阿尔茨海默病的安全性评估

目前,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的治疗手段十分有限,但发病人群不断增长,对公众健康造成严重的危害。脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)在帕金森病和特发性震颤等疾病中已获得广泛应用,但是用于AD治疗的研究甚少。已有报道发现穹隆处予以电刺激,可以逆转AD患者的海马萎缩,从而达到治疗目的。作用机制可能与穹隆和海马之间存在连接纤维有关。美国亚利桑那州凤凰城圣·约瑟夫医学中心神经外科的Francisco A.Ponce等设计多中心的ADvance研究,评估穹窿DBS术(fornix DBS,DBS-f)治疗轻度AD的效果。其手术安全性的研究成果发表在2015年12月的《J Neurosurg》在线上。


ADvance研究由7家医疗中心共同参与,纳入标准包括:45岁至85岁的AD患者,AD评估量表ADAS-cog-11评分介于12至24分之间。手术过程简介如下:双侧颅骨钻孔,立体定向引导下穿刺,于双侧穹窿植入DBS电极(图1),将双通道脉冲发生器(IPG)埋藏在锁骨下区。术后复查MRI,分析电极植入部位与目标靶点间的偏差,并记录患者术后发生的不良事件。


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图1. 穹窿植入DBS的穿刺路径。


2012年6月6日至2014年4月28日,共有42例轻度AD患者行双侧穹窿DBS植入术,其中男性23例,女性19例;平均年龄为68.2±7.8岁;立体定向三维坐标分别为x=5.2±1.0mm,y=9.6±0.9mm,z=-7.5±1.2mm。术后MRI扫描显示,电极与目标靶点间的平均误差为1.5±1.0mm。大部分患者术后恢复良好,平均住院日为1.4±0.8天。26例(61.9%)患者发生64起与手术相关的不良事件,其中5例(11.9%)发生7起较为严重的不良事件,严重不良事件包括:1例患者出现2次严重的头痛、恶心呕吐,导致住院时间延长;1例因IPG感染给予口服抗生素治疗;2例则因严重感染而导致IPG外置;1例因电极位置错误重新调整;1例并发慢性硬膜下血肿。无患者出现神经功能障碍,也无死亡病例发生。


通过该多中心研究表明,双侧穹窿DBS植入术治疗AD安全可行。但仍需进一步长期随访,评估穹窿DBS对AD患者的疗效。


(浙江大学附属第二医院王勇杰编译,复旦大学附属山医花玮博士审校,《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审


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